Η πλευρική αμυοτροφική σκλήρυνση (ALS) είναι μια νευροεκφυλιστική ασθένεια που επηρεάζει τους νευρώνες στον εγκέφαλο και το νωτιαίο μυελό, προκαλώντας απώλεια του μυϊκού ελέγχου. Οι επιστήμονες έχουν επινοήσει μια πιθανή θεραπευτική στρατηγική για την καταπολέμηση αυτής της παθολογίας που δεν έχει ακόμη θεραπεία.
Η νέα στρατηγική βασίζεται σε μια μοριακή παγίδα που εμποδίζει μια από τις πιο κοινές πεπτιδικές ενώσεις που προκαλούν γενετική ALS, το διπεπτίδιο polyGR, να προκαλέσει τις τοξικές του επιδράσεις στον οργανισμό. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι αυτή η στρατηγική μειώνει τον θάνατο των νευρώνων σε ασθενείς και σε ένα ζωικό μοντέλο (όξινο μύγες) της νόσου.
Η μελέτη είναι έργο μιας διεθνούς ομάδας που περιλαμβάνει επιστήμονες από το Πανεπιστήμιο της Βαρκελώνης (UB).
Οι πρώτοι συγγραφείς αυτής της έρευνας είναι οι ειδικοί Juan Alberto Ortega Cano, από τη Σχολή Ιατρικής και Επιστημών Υγείας και το Ινστιτούτο Νευροεπιστημών (UBneuro) του UB, και ο Ivan Sasselli, από το Κέντρο Φυσικής Υλικών, που εξαρτάται από το Ανώτατο Συμβούλιο Ινστιτούτο Επιστημονικών Ερευνών (CSIC) και Πανεπιστήμιο της Χώρας των Βάσκων (UPV/EHU), στην Ισπανία. Συμμετείχαν μεταξύ άλλων ερευνητές από το Πανεπιστήμιο της Σαραγόσα (Ισπανία) και το Πανεπιστήμιο της Βορειοδυτικής (Ηνωμένες Πολιτείες).
Μία από τις πιο κοινές γενετικές αιτίες της ALS είναι η μετάλλαξη του γονιδίου C9orf72, καθώς εντοπίζεται περίπου στο 33% των ασθενών με οικογενή ALS και στο 5% των ασθενών με σποραδική ALS στην Ισπανία. Σε αυτούς τους ασθενείς, δημιουργούνται διπεπτίδια με μεγάλη ποσότητα θετικών φορτίων τα οποία δημιουργούν εξαιρετικά τοξικά αποτελέσματα στους κινητικούς νευρώνες. Στο πρώτο μέρος της μελέτης, οι ερευνητές συνδύασαν υπολογιστικές και πειραματικές τεχνικές για να βελτιώσουν τη μοριακή κατανόηση αυτών των διπεπτιδίων και τον τρόπο με τον οποίο παράγουν αυτή τη διαδικασία της νόσου.
Καλλιτεχνική αναπαράσταση ασθενών κινητικών νευρώνων. (Εικόνα: Amazings/NCYT)
Μια τοξική διασταύρωση για νευρώνες
Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η τοξικότητα αυτών των ενώσεων οφείλεται εν μέρει στη δέσμευσή τους με το ριβοσωμικό RNA (rRNA), ένα μόριο που συμμετέχει στη διαδικασία μετάφρασης γενετικών πληροφοριών και πρωτεϊνικής σύνθεσης στο κύτταρο. «Έχουμε δει ότι αυτά τα διπεπτίδια, ειδικά εκείνα που είναι πλούσια στο αμινοξύ αργινίνη (πολυ-γλυκίνη-αργινίνη ή πολυ-GR), συνδέονται σε μια συγκεκριμένη περιοχή του rRNA, επηρεάζοντας τη βιοσύνθεση των ριβοσωμάτων (μικρές δομές που έχουν ως στόχο σύνθεση πρωτεϊνών του σώματός μας) και η μετάφραση των πρωτεϊνών στους ανθρώπινους κινητικούς νευρώνες, προκαλώντας το θάνατό τους», εξηγεί ο καθηγητής Juan Alberto Ortega Cano. «Επιπλέον», προσθέτει ο ερευνητής, «αυτή η αλληλεπίδραση του πολυ-GR με το rRNA είναι πολύ ισχυρότερη από την αλληλεπίδραση του poly-GR με άλλες ριβοσωμικές πρωτεΐνες που είχαν περιγραφεί προηγουμένως σε άλλες μελέτες και εξηγεί γιατί αυτά τα διπεπτίδια έχουν υψηλή συγγένεια. «στη σύνδεση με τα ριβοσώματα των κυττάρων.
Υπό το φως αυτών των ευρημάτων, οι ερευνητές σχεδίασαν μια καινοτόμο στρατηγική για να «ξεγελάσουν» τα πολυ-GR διπεπτίδια και να μειώσουν την τοξικότητά τους. Δημιούργησαν μια παγίδα, ένα μόριο που μιμείται τη συγκεκριμένη αλληλουχία rRNA με την οποία συνδέονται τα πολυ-GR κατά τη διαδικασία της νόσου, με στόχο να αποφευχθούν οι νευροτοξικές επιδράσεις αυτής της δέσμευσης. Η εφαρμογή αυτής της στρατηγικής σε νευρώνες που προέρχονται από ιστό ασθενών in vitro και σε μοντέλα της νόσου (ξίδι μύγες) in vivo δείχνει ότι «μειώνει τα ελαττώματα στη βιοσύνθεση ριβοσώματος στη μετάφραση πρωτεϊνών και την τοξικότητα σε κύτταρα που εκφράζουν πολυ-GR, καθώς και τον θάνατο σε κινητικούς νευρώνες ασθενών με ALS με μεταλλάξεις στο γονίδιο C9orf72», εξηγεί ο ερευνητής.
Αν και υπάρχει ακόμη πολλή έρευνα για να επικυρωθεί και να κατανοηθεί πλήρως πώς λειτουργεί αυτή η στρατηγική, οι ερευνητές επισημαίνουν ότι αυτά τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα ενισχύουν την ιδέα ότι η χρήση παγίδων RNA είναι χρήσιμη “όχι μόνο για τη μελέτη των αλληλεπιδράσεων RNA-πρωτεΐνης, αλλά και για την προστασία των νευρώνων από τις βλαβερές επιδράσεις των μη φυσιολογικών πρωτεϊνών που παράγονται σε άλλες νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Η μελέτη έχει τίτλο «Η ανάλυση CLIP-Seq επιτρέπει τον σχεδιασμό προστατευτικών ολιγονουκλεοτιδίων ριβοσωμικού RNA έναντι της παθοφυσιολογίας του poly-GR C9ORF72 ALS/FTD». Και δημοσιεύτηκε στο ακαδημαϊκό περιοδικό Science Advances. (Πηγή: UB)