Ερευνητές από το Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης και το Ινστιτούτο Ογκολογίας Vall d’Hebron έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη αναστολή δύο διαφορετικών πρωτεϊνών μπορεί να αντιπροσωπεύει μια νέα στρατηγική για την καταπολέμηση του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού, της πιο κοινής μορφής καρκίνου του μαστού. ανθεκτικός. . Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν σήμερα στο περιοδικό EMBO Molecular Medicine.
Ο καρκίνος του μαστού είναι ο πιο διαγνωσμένος τύπος καρκίνου και η τέταρτη πιο κοινή αιτία θανάτου από καρκίνο στις γυναίκες, με περισσότερα από δύο εκατομμύρια περιστατικά παγκοσμίως και 685.000 θανάτους το 2020.
Περίπου μία στις επτά (15%) από αυτές τις περιπτώσεις είναι μια εξαιρετικά επιθετική μορφή της νόσου που είναι γνωστή ως τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού. Η πρόγνωση αυτού του τύπου όγκου είναι κακή, επειδή η νόσος είναι ιδιαίτερα ανθεκτική στις υπάρχουσες θεραπείες, καθώς τα κύτταρα της δεν έχουν τους υποδοχείς που στοχεύουν τα φάρμακα για τον καρκίνο του μαστού.
Πρόσφατα, το ένζυμο LOXL2 έχει αποδειχθεί ότι προάγει την ανάπτυξη τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού. Μια ομάδα με επικεφαλής τη Sara Sdelci, από το Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης, και τη Sandra Peiró, μαζί με την Μεταφραστική Ερευνητική Ομάδα για τον Μη Κολοορθικό Γαστρεντερικό Καρκίνο του Ογκολογικού Ινστιτούτου Vall d’Hebron, πραγματοποίησαν διάφορες αναλύσεις για να αξιολογήσουν την καταλληλότητα του ενζύμου ως βιοδείκτες για την πρόβλεψη της επιτυχίας της θεραπείας.
Διαπίστωσαν ότι η έκφραση του LOXL2 από μόνη της προβλέπει τα αποτελέσματα των φαρμάκων που στοχεύουν την BRD4, μια πρωτεΐνη που προάγει τον καρκίνο. Παρακινούμενοι από τα ευρήματά τους, οι ερευνητές διεξήγαγαν περαιτέρω πειράματα για να αξιολογήσουν εάν οι πρωτεΐνες LOXL2 και BRD4 θα μπορούσαν να συνεργαστούν για να βοηθήσουν τον πολλαπλασιασμό των τριπλά αρνητικών κυττάρων καρκίνου του μαστού.
Αρκετά πειράματα έχουν δείξει ότι το LOXL2 αλληλεπιδρά με μια έκδοση του BRD4 εντός του κυτταρικού πυρήνα. Οι ερευνητές έδειξαν επίσης ότι αυτή η αλληλεπίδραση αλλάζει την έκφραση ορισμένων γονιδίων που βοηθούν τον πολλαπλασιασμό των τριπλά αρνητικών καρκινικών κυττάρων του μαστού. Η αναστολή και των δύο πρωτεϊνών, ταυτόχρονα, διέκοψε αυτές τις αλληλεπιδράσεις και βοήθησε στην επιβράδυνση της ανάπτυξης του καρκίνου σε κυτταροκαλλιέργειες (in vitro) και σε τρία διαφορετικά μοντέλα ποντικών (in vivo).
«Σκάψαμε βαθύτερα σε μοριακό επίπεδο για να κατανοήσουμε πώς αναπτύσσονται τα τριπλά αρνητικά καρκινικά κύτταρα του μαστού και ανακαλύψαμε έναν νέο μηχανισμό που μπορεί να αξιοποιηθεί για θεραπευτικούς σκοπούς. Αυτό είναι συναρπαστικό, επειδή μια στρατηγική διπλής στόχευσης που στοχεύει και τις δύο πρωτεΐνες Θα μπορούσε να συνδυαστεί με άλλες θεραπείες και μετατρέπουν τον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού από ασθένεια με κακή πρόγνωση σε ελεγχόμενη ασθένεια», εξηγεί η Laura Pascual Reguant, πρώτη συγγραφέας της μελέτης και μεταδιδακτορική ερευνήτρια στο Κέντρο Γονιδιωματικής Ρύθμισης στη Βαρκελώνη.
Τα ευρήματα έχουν σημαντικές επιπτώσεις για μια πειραματική κατηγορία φαρμάκων γνωστών ως αναστολείς BET, τα οποία έχουν δείξει πολλά υποσχόμενα για την καταπολέμηση του τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού. Οι αναστολείς BET λειτουργούν μειώνοντας τη λειτουργία του BRD4, αλλά δεν έχουν φτάσει στην κλινική καθώς τα τριπλά αρνητικά καρκινικά κύτταρα του μαστού αποκτούν αντίσταση στη θεραπεία. Οι συγγραφείς της μελέτης πιστεύουν ότι η ταυτόχρονη διαμόρφωση BRD4 και LOXL2 θα μπορούσε να βοηθήσει στην υπέρβαση αυτής της αντίστασης.
Η επόμενη πρόκληση θα είναι η εύρεση ενός τρόπου για την ασφαλή και αποτελεσματική στόχευση και των δύο πρωτεϊνών ταυτόχρονα. Μια πιθανή στρατηγική είναι ο συνδυασμός πολλών αναστολέων. Οι αναστολείς BET στοχεύουν ήδη διαφορετικές εκδόσεις του BRD4 σε 30 κλινικές δοκιμές, πέντε από τις οποίες στοχεύουν στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού. Υπάρχουν επίσης αναστολείς LOXL2, αλλά η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία του καρκίνου δεν έχουν διερευνηθεί. Ο συνδυασμός και των δύο αναστολέων δεν έχει δοκιμαστεί.
“Απομένει πολύ δουλειά πριν τα ευρήματά μας ωφελήσουν τους ασθενείς, αλλά οποιαδήποτε πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών αυτής της εξαιρετικά επιθετικής νόσου είναι καλά νέα. Καθώς συνεχίζουμε να ξετυλίγουμε τους μηχανισμούς που εξηγούν πώς πολλαπλασιάζεται ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού, οι προκλήσεις για την υγεία που προκύπτουν μπορεί να είναι περισσότερες διαχειρίσιμο από όσο νομίζαμε», καταλήγει ο Σντέλτσι.
Αναφορά:
Sdelci, S. et αϊ. «Οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ των BRD4S, LOXL2 και MED1 οδηγούν τη μεταγραφή του κυτταρικού κύκλου στον τριπλά αρνητικό καρκίνο του μαστού». EMBO Molecular Medicine (2023)